動脈粥樣硬化每小時奪命300條
　　動脈粥樣硬化（AS）系指由脂質、碳水化合物、血液成分的灶狀沉積、結締組織和鈣沉積所致并伴有動脈中膜改變的聯(lián)合病變，是動脈硬化最常見的類型。其臨床表現(xiàn)，主要是受累器官不同程度地缺血，如腦動脈硬化，可引起腦部缺血，乃至腦萎縮，或造成腦血管破裂出血。冠狀動脈粥樣硬化者，如果管徑狹窄達50％以上，則可發(fā)生心絞痛、心肌梗死及心律失常等病狀，甚至發(fā)生猝死。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國每年新發(fā)生的、與AS相關的心腦血管疾病患者中，腦卒中病例約300萬人，心肌梗死病例約60萬人，其中由此引發(fā)的心腦血管疾病的總死亡人數(shù)約260萬人/年，平均每小時死亡300人。上述觸目驚心的數(shù)字充分說明，AS已成為當前威脅人類健康的最主要的疾病殺手之一。所以，預防動脈粥樣硬化，可以減少發(fā)生心腦血管病的危險性，對延年益壽有十分重要的意義。
　　據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，一般人在20歲左右，即可開始有腦動脈彈性逐漸減退的趨勢，40歲以后逐漸明顯，50歲以后會出現(xiàn)早期癥狀。據(jù)相關文獻報道，為了保持人體的正常生理功能，避免早期發(fā)生動脈硬化，預防比治療還要重要。
　　血管內(nèi)皮細胞受損動脈周樣硬化的罪魁禍首
　　訖今，AS的發(fā)病機制尚未完全明了，但大量人及動物的病理生理觀察多支持損傷反應學說，認為AS病變始于血管內(nèi)皮細胞受損和/或由此引起的內(nèi)皮功能不良。其間，炎癥反應作為一種代償性反應，最初是一種具有防御意義的保護性反應，當反應過度并逐漸演變?yōu)槁詴r則形成病理性斑塊。在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中，各種促炎和抗炎因子如TNF-α、IL-8、IL-10、粘附分子（ICAM-1 /VCAM-1）等所形成的炎性因子調節(jié)網(wǎng)絡可能起主導作用。
　　殼寡糖因其良好的水溶性、較低的粘滯性及高度的生物可降解性而受到人們的青睞，并在生物工程、醫(yī)藥衛(wèi)生等領域得到廣泛應用。大量研究證實，殼寡糖具有降低血脂、調節(jié)膽固醇、降低血壓及調節(jié)血糖的功效。自上世紀90年代開始，國內(nèi)外學者開始致力于殼寡糖的抗心血管疾病機制研究，并取得相當?shù)倪M展，其作用機理可歸納為以下幾點：
　　殼寡糖促進抗炎分子表達，逆轉血管內(nèi)皮細胞受損，保護動脈血管
　　趙魯杭等研究表明，殼寡糖可從轉錄及翻譯水平，直接誘導正常小鼠巨噬細胞（RAW294.7）高表達抗炎因子IL-18、IL-1β，并具有濃度及時間依賴關系。實驗亦證實，小鼠巨噬細胞在脂多糖刺激下將過表達IL-6、TNF-α等炎癥因子，在IFN-γ刺激下則過表達NO，而殼寡糖可顯著抑制脂多糖及IFN-γ對巨噬細胞的刺激效應，并具有濃度依賴關系，但沒有明顯的時間依賴關系。進一步研究發(fā)現(xiàn)，殼寡糖通過阻斷TNF-α的表達而間接抑制IL-6的分泌；通過阻斷核因子NF-κB的表達，從而達到抑制可誘導性NO合酶（iNOS）及NO表達的目的。同時，動物實驗證明，殼寡糖可促進H22荷瘤小鼠高表達IL-2及IFN-γ。另外，高濃度殼寡糖還可直接促進血管內(nèi)皮細胞的凋亡。眾多體外實驗顯示，殼寡糖具有明顯的抗氧化作用。本實驗室以臍靜脈內(nèi)皮細胞株ECV304為研究對象，以H2O2為炎性刺激物，首次證實，殼寡糖可逆轉H2O2對ECV304細胞所致的損傷，具體表現(xiàn)為：提高細胞活力；降低H2O2所致的細胞凋亡；增加胞內(nèi)超氧化物岐化酶、谷胱苷肽過氧化物酶、NO及NOs的表達，降低胞內(nèi)丙二醛的水平；增加胞外NO的分泌量。該研究結果提示，殼寡糖對血管內(nèi)皮細胞的氧化性損傷具有預保護作用。綜上所述，殼寡糖可通過促進抗炎因子的表達，抑制致炎因子的分泌，預防氧化應激所致的血管內(nèi)皮細胞損傷等途徑，對抗外源性刺激對血管的損害，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。
　　殼寡糖清除自由基，改善動脈粥樣硬化現(xiàn)狀
　　此外，研究表明：自由基引發(fā)的脂質過氧化與動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生和發(fā)展關系非常密切。缺血缺氧時機體產(chǎn)生大量氧自由基，自由基與細胞生物膜的脂質產(chǎn)生脂質過氧化反應，生成細胞毒性物質脂質過氧化物并由此發(fā)生連鎖反應， 使蛋白分子交聯(lián)、核酸交聯(lián)、DNA損傷變異，造成細胞形態(tài)和功能變化。已有研究資料表明， 大量的脂質過氧化物及分解產(chǎn)物如丙二醛( MD A) 可損傷動脈壁而導致粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。而機體內(nèi)的超氧化物歧化酶，可清除氧自由基，對細胞生物膜起保護作用，從而治療動脈粥樣硬化斑塊，而殼寡糖具有促進機體內(nèi)SOD分泌的作用，通過該機制，進一步改善機體動脈粥樣硬化作用。
　　修復受損的血管內(nèi)膜細胞，預防粥樣動脈硬化
　　而且，由于生活習慣不健康、飲食不科學等因素導致血管內(nèi)膜損傷，血管通透性增加，血漿脂蛋白進入內(nèi)膜，引起血管平滑肌細胞增生和巨噬細胞的清除反應，巨噬細胞攝入大量的膽固醇而形成泡沫細胞。此外，血管內(nèi)膜損傷后，血小板聚集釋放凝血因子導致血管收縮和微血栓形成，最終導致動脈粥樣硬化斑快的形成。所以，血管損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生的前提。由于殼寡糖可以減少導致血管內(nèi)膜損傷的諸多因素，具有保護血管內(nèi)膜的作用，從而保持血管內(nèi)膜細胞的完整性，預防并改善動脈粥樣硬化的癥狀。

　　劉洪濤：中國科學院大連化學物理研究所博士研究生，從事殼寡糖與心腦血管疾病研究多年。

節(jié)選自中國科學院大連化學物理研究所《殼寡糖抑制動脈粥樣硬化形成的藥理機制研究》論文